Na een decennium van opschorting keert de hoffelijke kannibaal Hannibal Lecter terug naar het scherm, opnieuw gespeeld door Anthony Hopkins, onder regie van Ridley Scott. Wanneer FBI-agente Clarice Starling (Julianne Moore) de schuld krijgt van een mislukte drugsvangst, maakt haar baas Paul Krendler (Ray Liotta) een mediacircus van haar vernedering, wat de aandacht van Lecter trekt. Inmiddels een geharde veteraan, begint ze brieven te ontvangen van het gestoorde genie, die nog steeds door haar geobsedeerd is. Toch is zij niet de enige die de psychopaat, die nu in Florence een lezing geeft over de Renaissance, wil ontmaskeren. De Italiaanse rechercheur Pazzi (Giancarlo Giannini) hoopt indruk te maken op zijn jonge vrouw door de beloning voor zijn arrestatie te innen, en de rijke pedofiel Mason Verger (Gary Oldman) wil wraak nemen op de kannibaal die hem met een afschuwelijk misvormd gezicht heeft achtergelaten. Maar ze zijn geen partij voor Hannibals schuchtere satanische alomtegenwoordigheid, die zijn snel onder narcose gebrachte vijanden verbijstert voordat hij een straf toedient die zo grotesk is dat hij zijn gevoel voor amusement kan bevredigen. Vooral de verfoeilijke Krendler leert zijn grijze massa te gebruiken, misschien wel voor het eerst in zijn leven. Alles is echter een voorbode van zijn noodlottige ontmoeting met Clarice. Een feestmaal voor de splatterati, dat zich tegoed doet aan bloed en verminking, met briljant werk van een sterrencast en de nauwgezette art direction en weelderig magnifieke fotografie die je van Scott mag verwachten.