First-person actie explodeert op de Macintosh in Duke Nukem 3D Atomic Edition terwijl de opvliegende held het menselijk ras verdedigt door buitenaardse wezens te beuken in 39 levels van non-stop chaos en bloedbad. Met een dodelijk arsenaal aan pistolen, jachtgeweren, granaten, machinegeweren, mijnen, kanonnen, bommen en meer, rent, zwemt, vliegt (jetpack), kruipt en springt Duke Nukem zich een weg door vier afleveringen: LA: Meltdown, Lunar Apocalypse, Shrapnel City en The Birth. Met vier moeilijkheidsgraden kunnen spelers zich vanaf het begin in de actie storten of aanvallen met alle kanonnen in vuur en vlam, terwijl Duke aardbevingen, wolkenkrabbers, ravijnen, riolen en meer tegenkomt. Levels zijn zwaar bevolkt met items om de gezondheid te verbeteren of te verbeteren (med-kits, bepantsering) en uitrusting (jetpack, nachtkijkers, steroïden, laarzen, duikuitrusting en keycards), evenals een breed scala aan vijanden en personages. Aanvalstroepen en kapiteins, varkensagenten, tanks, drones, verkenningspatrouilles, de Octabrain, Protozoid Slimers, handhavers en meer liggen op de loer in de vele levels die wachten op Dukes speciale soort contact. Multiplayer DukeMatch biedt plaats aan maximaal acht deelnemers via LAN of internet, evenals een modemwedstrijd voor twee spelers. Met een Fake Multiplayer-optie kunnen solisten spelen tegen één tot zeven computergestuurde spelers met aanpasbare AI voor ultieme uitdagingen. Duke Nukem 3D Atomic Edition ondersteunt muis, joystick, gamepad en toetsenbordbediening.